| 中文名称： | 合成石山碱甲 | 中文别名： | 合成石山碱甲 |
|---|---|---|---|
| 英文名称： | (-)-Huperzine A | CAS： | 102518-79-6 |
| 产品分类： | 中药标准品，天然化合物 | 纯度： | 98.00% |
| 产品编号 | 品牌 | 纯度 | 规格 | 库存 | 价格 |
|---|---|---|---|---|---|
| CRN0793 | 萃园 | 98.00% | 10mg | 现货 | 55.00 元 |
| CRN0793 | 萃园 | 98.00% | 50mg | 现货 | 105.00 元 |
| CRN0793 | 萃园 | 98.00% | 100mg | 现货 | 230.00 元 |
| 标准名称: | 石杉碱甲 | 英文名称： | (-)-Huperzine A |
|---|---|---|---|
| CAS： | 102518-79-6 | 分子式： | C15H18N2O |
| 分子量： | 242.316223621368 | 颜色与性状： | 白色至淡白色晶体粉末 |
| 密度： | 1.2 g/cm3 | 沸点： | 505.0±50.0℃ at 760 mmHg |
| 熔点： | 230.0 to 234.0 deg-C | 水溶性： |
(−)-石杉碱甲 (HupA) 是一种乙酰胆碱酯酶 (AChE) 抑制剂，IC50 值为 82 nmol/L [1]，并作为 N-甲基-d-天冬氨酸 (NMDA) 受体的拮抗剂 [2]。
AChE 是大脑中负责快速降解神经递质乙酰胆碱的关键酶。AChE 抑制剂可能有助于改善阿尔茨海默病的症状 [3]。
研究发现，NMDA 显著降低 AChE 活性 [4]。在大鼠分离的海马神经元中，HupA 抑制了 NMDA 诱导电流。在神经元中，100 µM HupA，NMDA 诱导电流为对照值的 55.7 ± 4.9%。NMDA 受体：HupA 的结合分子比率为 1:1。HupA 对 NMDA 受体的抑制不是竞争性的 [5]。HupA 显著提高了 APPsw 过表达细胞中糖原合酶激酶 (GSK)-3α 蛋白和 GSK-3β 蛋白的磷酸化水平 [2]。激活的 GSK-3 随后降低了纹状体中的乙酰胆碱 (ACh) 水平 [6]。
用 (−)-石杉碱甲治疗后，AChE−/− 小鼠没有出现毒性症状，AChE 水平正常。这证明了 (−)-石杉碱甲在体内剂量下作为 AChE 抑制剂的特异性 [7]。在大鼠全脑中，口服剂量为 1.5 μmol/kg（3.6 mg/kg）的石杉碱甲在 60 分钟时获得最大 AChE 抑制，并且该最大抑制持续 360 分钟 [8]。
参考文献：
[1]. 马晓超, 辛建, 王海学, 等. 石杉碱甲和他克林对大鼠肝脏的急性作用. 中国药理学报, 2003, 24(3):247-250。
[2]. 钟明倩, 柯雅. 石杉碱甲: 是一种有效的阿尔茨海默病改善疾病的药物吗？ 衰老神经科学前沿, 2014, 6:216。
[3]. V. Rajendran, 荣索宝, Ashima Saxena, 等. 乙酰胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲和石杉碱乙的混合类似物的合成. 四面体快报, 2001, 42: 5359-5361。
[4]. JR Delfs、DM Saroff、Y. Nishida 等。NMDA 及其拮抗剂对脊髓器官型滚管培养物腹角胆碱能神经元的影响。神经传输杂志，1997，104(1):31-51。
[5]。JM Zhang 和 GY Hu。石杉碱甲是一种促智生物碱，可抑制大鼠分离海马神经元中 N-甲基-D-天冬氨酸诱导的电流。神经科学，2001，105(3):663-9。
[6]。L. Zhao、CB Chu、JF Li 等。糖原合酶激酶-3 通过扰乱大鼠胆碱能中间神经元中胆碱乙酰转移酶的细胞分布来降低纹状体中的乙酰胆碱水平。 Neuroscience，2013，255：203-11。
[7]。Ellen G. Duysen，Bin Li，Sultan Darvesh等。丁酰胆碱酯酶基因敲除小鼠对（-）-石杉碱甲和多奈哌齐的敏感性表明丁酰胆碱酯酶缺乏的人可能无法耐受这些阿尔茨海默病药物，并表明丁酰胆碱酯酶在神经传递中发挥作用。毒理学，2007，233：60-69。
[8]。王睿，韩燕和唐西灿。中草药中天然胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲的研究进展。中国药理学报，2006，27：1-26
乙酰胆碱酯酶抑制剂(-)-石杉碱甲由 (S)-4-羟基环己-2-烯酮经 17 步合成，合成路线涉及两次环丁烷裂解。其中第一次采用逆醛醇裂解生成石杉碱甲的 α-吡啶酮环，第二次采用新型分子内 aza-Prins 反应，同时立体控制环丁基羰基阳离子裂解，生成天然生物碱的氨基双环[3.3.1]壬烯骨架。
以市售酸酐为原料，通过 23 步完成(-)-石杉碱甲的全合成。我们的合成路线的特点是，双环[3.3.1] 骨架的构建十分简单，并配备适当的功能以引入其余的子结构。
接触致死剂量的神经毒剂后的神经病理机制很复杂，涉及多种生化途径。有效的治疗需要药物能够同时通过可逆地结合乙酰胆碱酯酶 (AChE) 来保护，并阻断与癫痫发作相关的脑损伤、炎症、神经元退化的级联反应，以及促进神经再生的诱导。[-]-石杉碱甲 ([-]-Hup A) 是一种天然存在的强效可逆 AChE 抑制剂，可穿透血脑屏障。它还具有多种神经保护作用，包括修饰 β-淀粉样肽、减少氧化应激、抗炎、抗凋亡以及诱导和调节神经生长因子。较高剂量的毒性会限制 [-]-Hup A 的神经保护能力。合成的立体异构体 [+]-Hup A 由于 AChE 抑制作用较差，毒性较小，适用于神经毒剂毒性的暴露前/暴露后治疗。 [+]-Hup A 可阻断大鼠的 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 诱发的癫痫发作，降低兴奋性氨基酸诱发的神经毒性，并防止梭曼诱发的毒性，同时将性能下降降至最低。Hup A 两种立体异构体的独特组合可为神经毒剂诱发的癫痫发作/癫痫持续状态提供极好的预/后治疗药物。我们研究了 [+]-Hup A 与小剂量 [-]-Hup A（[+] 和 [-]-Hup A）的组合对抗梭曼毒性。我们的数据显示，与 [+]-Hup A 相比，在豚鼠暴露于 1.2 x LD(50) 梭曼后，使用 [+] 和 [-]-Hup A 的组合进行预处理可显著提高存活率并减少行为异常。此外，[+] 和 [-]-Hup A 预处理抑制 EEG 高功率发展的效果优于单独使用 [+]-Hup A 预处理。这些数据表明，[+] 和 [-]-Hup A 的组合比 [+]-Hup A 具有更好的保护作用，可作为对抗豚鼠致命剂量神经毒剂毒性的有力医疗对策。
石松生物碱(-)-石杉碱甲的全合成已在 10 步内完成，从商业上丰富的 (R)-胡薄荷酮中总产率为 17%。该合成路线的特点是通过 Buchwald-Hartwig 偶联反应高效合成 4，通过二价阴离子介导的 4 的高度立体选择性烷基化，以及烯胺型底物的分子内 Heck 反应的罕见例子。立体选择性 β-消除和伴随的 Wagner-Meerwein 重排尤其令人感兴趣。
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