地骨皮甲素

Kukoamine A 通过下调 Srebp-1c 来减轻胰岛素抵抗和脂肪肝。[Pubmed：28254666 ]

Biomed Pharmacother.2017 年 5 月；89：536-543。

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是指肝脏脂肪变性的病理状态。胰岛素抵抗被认为是介导肝脏脂肪最初积累并导致肝脏脂肪变性的关键机制。枸杞根皮中提取的主要活性成分是精胺生物碱Kukoamine A (KuA)。在本研究中，我们旨在探索 KuA 对胰岛素抵抗和脂肪肝的可能影响。我们发现 KuA 显著抑制了 HFD 喂养小鼠空腹血糖水平和胰岛素水平的升高，以及对葡萄糖和胰岛素负荷反应下的血糖水平，并且呈剂量依赖性。KuA 剂量依赖性地降低了 HFD 喂养小鼠的肝脏组织学损伤、肝脏甘油三酯 (TG) 水平以及血清 AST 和 ALT 活性。 KuA 可抑制 HFD 喂养小鼠血清中 TNFa、IL-1beta、IL-6 和 C 反应蛋白水平的升高。KuA 可显著抑制 HFD 喂养引起的肝脏 Srebp-1c 及其靶基因（包括脂肪酸合酶 (FAS) 和乙酰辅酶 A 羧化酶 1 (ACC1)）表达的增加。此外，Srebp-1c 的上调显著抑制了 KuA 诱导的胰岛素刺激的葡萄糖摄取改善、棕榈酸处理的 AML-12 细胞中脂质积累和 H2O2 水平的降低。总之，我们报道了 KuA 抑制 Srebp-1c 和下游基因的表达并导致脂质积累、炎症、胰岛素抵抗和氧化应激的抑制。总体而言，我们的研究结果为更好地理解 KuA 对抗胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性的药理活性提供了帮助。

Kukoamine A 通过抑制细胞凋亡和增强自噬对神经毒素诱导的帕金森病模型发挥神经保护作用。[Pubmed：28238714 ]

神经药理学。2017 年 5 月 1 日；117：352-363。

帕金森病 (PD) 的特征是黑质 (SN) 中多巴胺能神经元的丢失。我们之前的研究表明Kukoamine A通过抗氧化应激、抗炎、抗兴奋毒性表现出强大的神经保护作用。在本研究中，使用 MPP(+) 和 MPTP 诱导的 PD 细胞和动物模型来研究 KuA 对 PD 的影响。我们的结果表明 KuA 改善了细胞丢失和线粒体膜电位 (MMP) 丢失，并抑制了 MPP(+) 诱导的 Bax/Bcl-2 比率和 MAPKs 家族。此外，动物实验表明 KuA 改善了运动功能和神经元活动，并增加了黑质 (SN) 和纹状体 (Str) 中酪氨酸羟化酶 (TH) 的阳性细胞。此外，KuA 可以降低脑中 α-突触核蛋白的表达。最后，KuA 在体外和体内均表现出明显的自噬增强作用。总之，KuA 通过抑制细胞凋亡和增强自噬来预防神经毒素诱导的 PD，这表明 KuA 治疗可能代表 PD 的神经保护治疗。

Kukoamine A 通过抗氧化和灭活细胞凋亡途径对脑缺血发挥神经保护作用。[Pubmed: 28088348 ]

Neurochem Int.2017 年 7 月；107：191-197。

Kukoamine A (KuA) 是一种生物活性化合物，具有降血压作用。最近的研究表明，KuA 在体外具有抗氧化作用和抗细胞凋亡应激。然而，它对脑缺血大鼠的神经保护作用尚不清楚。在研究中，我们调查了 KuA 是否可以减轻大鼠永久性大脑中动脉闭塞 (pMCAO) 引起的脑缺血。结果表明，KuA 可以在治疗前和治疗后显著减少梗塞体积，并增加相应的 Garcia 神经功能缺损评分。急性 KuA 后处理不仅显著减少脑梗塞体积、脑水含量和改善神经功能缺损评分，而且还减少了 TUNEL 阳性细胞的数量。此外，它还显著增加了 Cu/Zn-SOD 和 Mn-SOD 的活性，降低了 MDA 和 H2O2 的含量。 KuA 治疗后，caspase-3、细胞色素 c 表达增加和 Bax/Bcl-2 比值明显降低。这些发现表明 KuA 能够通过线粒体介导的凋亡信号通路保护大脑免受 pMCAO 引起的损伤。

Kukoamine A 通过诱导细胞凋亡和减弱上皮-间质转化来抑制人类胶质母细胞瘤细胞的生长和迁移。[Pubmed：27824118 ]

Sci Rep. 2016 年 11 月 8 日；6：36543。

枸杞皮是枸杞的干燥根皮，枸杞是一种用于治疗多种疾病的传统中药。枸杞皮粗提取物对GBM细胞有生长抑制作用。KuA是从中衍生的一种精胺生物碱。KuA具有抗氧化、抗炎活性，但其抗癌活性尚不清楚。本研究探讨了KuA对人GBM细胞的生长和迁移抑制作用及其可能的机制。经过KuA处理后，GBM细胞增殖和集落形成明显减少；凋亡细胞增多；细胞周期停滞在G0/G1期；迁移和侵袭性降低，GBM细胞来源的肿瘤生长受到明显抑制；5-脂氧合酶（5-LOX）表达降低，凋亡蛋白Bax和caspase-3表达增加，抗凋亡蛋白Bcl-2明显降低；在 KuA 处理的 GBM 细胞和肿瘤组织中，CCAAT/增强子结合蛋白β (C/EBPbeta)、N-cadherin、vimentin、twist 和 snail+slug 的表达显著降低，而 E-cadherin 的表达显著增加。KuA 通过下调 5-LOX 和 C/EBPbeta 的表达，诱导细胞凋亡和减弱上皮-间质转化，抑制人胶质母细胞瘤细胞在体外和体内的生长和迁移。

Kukoamine A 通过抑制 NF-kappaB 和 AP-1 的激活来预防辐射诱发的神经炎症并保护大鼠海马神经发生。[Pubmed：27815817 ]

Neurotox Res. 2017 年 2 月；31(2):259-268。

海马神经发生受损和神经炎症与放射性脑损伤的发病机制有关。研究表明， Kukoamine A (KuA) 可通过抑制大鼠全脑照射 (WBI) 后的氧化应激和细胞凋亡发挥神经保护作用。本研究旨在调查 KuA 的给药是否能预防放射性神经炎症及其对海马神经发生的有害影响。在本研究中，雄性 Wistar 大鼠接受假照射或 WBI（30 Gy 单剂量 X 射线），然后立即静脉注射 KuA 或载体。KuA 的剂量分别为 5、10 和 20 mg/kg。通过 ELISA 试剂盒测定促炎细胞因子的水平。通过5-溴-2-脱氧尿苷 (BrdU)/神经元细胞核 (NeuN) 双重免疫荧光检测新生神经元。通过Iba-1免疫荧光测量小胶质细胞活化。通过蛋白质印迹法评估Cox-2的表达以及核因子κB (NF-κB)、活化蛋白1 (AP-1)和PPARdelta的活化。WBI导致TNF-α、IL-1β和Cox-2水平显著升高，而KuA可缓解这一情况。KuA减弱了WBI后大鼠海马中小胶质细胞的活化。KuA可改善WBI引起的神经发生障碍。此外，KuA还可减轻WBI引起的NF-κB p65亚基易位和c-jun磷酸化增加，并增加PPARdelta的表达。这些数据表明，KuA 可以改善神经炎症反应并保护 WBI 后的神经发生，部分通过调节 NF-kappaB、AP-1 和 PPARdelta 的激活来实现。

Kukoamine a 通过抑制氧化应激和神经元凋亡对放射性大鼠脑损伤发挥神经保护作用。[Pubmed：27241194 ]

Neurochem Res. 2016 年 10 月；41(10):2549-2558。

放射性脑损伤 (RIBI) 是颅脑肿瘤放射治疗的一个主要副作用。Kukoamine A (KuA) 具有体外抗氧化应激和抗细胞凋亡的能力。本研究旨在调查 KuA 是否能防止电离辐射对海马神经元的有害影响。在本研究中，雄性 Wistar 大鼠接受假照射或全脑照射（单剂量 30 Gy X 射线），然后立即静脉注射 KuA 或载体。KuA 的剂量分别为 5、10 和 20 mg/kg。通过 Nissl 染色评估 KuA 的保护作用。用试剂盒测定氧化应激标志物和抗氧化剂活性水平。进行 TUNEL 染色检测海马神经元的凋亡水平。通过蛋白质印迹法检测凋亡相关蛋白以及脑源性神经营养因子 (BDNF) 的表达。全脑照射导致神经元异常，而 KuA 可缓解这一异常。KuA 降低了丙二醛 (MDA) 水平，增加了谷胱甘肽 (GSH) 水平、超氧化物歧化酶 (SOD) 和过氧化氢酶 (CAT) 活性，并通过调节裂解的 caspase-3、细胞色素 C、Bax 和 Bcl-2 的表达减轻了神经元凋亡。此外，KuA 还增加了 BDNF 的表达。这些数据表明 KuA 通过抑制神经元氧化应激和细胞凋亡对 RIBI 具有神经保护作用。

Kukoamine A 对氧化应激的神经保护作用可能与 N-甲基-D-天冬氨酸受体有关。[Pubmed：25445711 ]

Biochim Biophys Acta.2015 年 2 月；1850(2):287-98。

背景：越来越多的证据表明氧化应激和N-甲基-d-天冬氨酸受体（NMDARs）的过度激活是脑损伤的重要机制。本研究探讨了Kukoamine A（KuA）的神经保护作用及其潜在机制。方法：利用分子对接寻找可能具有阻断NMDARs能力的KuA。此外，采用MTT分析、LDH、SOD和MDA测定、ROS、MMP和Annexin V-PI双染流式细胞术、细胞内Ca2+激光共聚焦显微镜和蛋白质印迹分析来评估KuA的神经保护作用。结果：KuA减弱了H2O2诱导的细胞凋亡、LDH释放、ROS生成、MDA水平、MMP损失和细胞内Ca2+超载（均由H2O2和NMDA诱导），并增加了SOD活性。此外，它还可以调节与细胞凋亡相关的蛋白（Bax、Bcl-2、p53、procaspase-3 和 procaspase-9）、SAPK（ERK、p38）、AKT、CREB、NR2A 和 NR2B 的表达。结论：所有结果表明 KuA 具有抗氧化应激的能力，这种作用可能部分是通过阻断 SH-SY5Y 细胞中的 NMDAR 来实现的。一般意义：KuA 可能具有治疗脑损伤的潜在干预措施。

具有脂氧合酶抑制活性的 Kukoamine A 类似物。[Pubmed：19772491 ]

J 酶抑制医学化学。 2009 年 10 月；24(5):1188-93。

Kukoamine A (KukA) 是一种精胺 (SPM) 与二氢咖啡酸 (DHCA) 的结合物，具有有趣的生物活性。对 KukA 的四种可能区域异构体以及一系列在 SPM 或 DHCA 结构单元中发生改变的 KukA 类似物进行了抗氧化活性和对大豆脂氧合酶 (LOX) 和脂质过氧化的抑制活性评估。使用 1,1-二苯基-2-苦基肼 (DPPH) 自由基清除试验评估了化合物的还原性，发现还原性在 5-97.5% 范围内。KukA 显著抑制 LOX，IC(50) 为 9.5 微摩尔。所有测试的类似物均抑制了 11-100% 范围内的脂质过氧化。研究了最有效的化合物 KukA 及其类似物 3（其中 DHCA 单元已被 O,O9-二甲基咖啡酸单元取代）对角叉菜胶诱发的大鼠爪水肿的体内抗炎活性，发现其活性与吲哚美辛相当。从结构特征的角度讨论了生物测试的结果。