介绍
度鲁特韦钠盐（Dolutegravir sodium, DTG-Na）是新一代HIV整合酶链转移抑制剂（INSTIs），是世界卫生组织推荐的艾滋病一线治疗核心药物，其高效、低成本的工业化合成工艺对全球抗艾药物十分重要。
图一 度鲁特韦钠盐
合成工艺优化
传统度鲁特韦钠盐合成路线以先构建A环、后拼接BC环为核心策略，典型代表为Micro Labs 2016年开发的7步工艺，总收率仅 35%，且存在昂贵手性砌块后段引入、色谱纯化步骤多、副产物控制难等痛点。随着关键原料(R)-3-氨基-1-丁醇合成技术突破与成本下降，先构建BC双环、再闭环A环的汇聚式合成策略成为主流方法。
而采用线性6步汇聚式合成度鲁特韦钠盐，全程以大宗化工原料为试剂，无贵金属催化、无复杂手性拆分，核心分为BC环系构建、A 环一锅法闭环、酰胺偶联与成盐三大模块，各步骤反应条件均针对工业化需求完成优化。
BC双环中间体（胺 16）的合成
BC环是度鲁特韦钠盐的手性核心骨架，传统专利路线合成该中间体总收率仅24%~44%，且需多次柱层析纯化。通过N-酰化、N - 苄基保护、烷基化、酸催化缩醛化、脱苄基四步反应，实现胺16的高效制备：以氯乙酰氯对(R)-3-氨基-1-丁醇进行选择性N-酰化，通过连续萃取解决产物水溶性问题，单步收率提升至 91%；采用还原胺化制备 N - 苄基 - 2,2 - 二甲氧基乙胺，规避叔胺副产物生成，收率达 97%；6 N 盐酸催化分子内缩醛化，非对映选择性≥44:1，克级反应收率 92%；常压氢化脱苄基，粗品直接用于后续反应，四步总收率 78%，全程无纯化步骤。
A环的一锅法区域选择性环化
A环吡啶酮骨架采用1,4-加成、镁盐介导环化一锅法得到，以 (2E/Z)-2-(乙氧亚甲基)-3 - 氧代丁二酸二乙酯为亲电试剂，与胺 16 完成 1,4-加成，单一几何异构体选择性生成；筛选MgBr₂・OEt₂为路易斯酸、3 当量吡啶为碱，规避强碱导致的 5-exo 副环化，目标酯中间体18 的HPLC面积占比达94%，分离收率95%；以 MgCl₂替代 MgBr₂・OEt₂，经皂化直接得到高纯度羧酸中间体 19，三步收率 53%~72%。该步骤通过试剂筛选实现区域选择性精准控制，摒弃了传统路线的多次色谱纯化，适配工业化连续生产。
酰胺偶联与盐形成
终步酰胺化有两条工业化可选路径，酯氨解路径：中间体18与2,4-二氟苄胺在甲苯/乙酸体系中加热氨解，直接成度鲁特韦钠盐，收率 70%，HPLC 纯度 99.7%，试剂成本极低；羧酸偶联路径：以 CDI 为缩合剂活化羧酸 19，温和条件下完成酰胺化，收率 94%，HPLC 纯度 99.9%，适用于高纯度原料药生产。两条路径均无需水相后处理，通过乙醇重结晶即可达标，满足GMP 生产要求[1]。
图二 度鲁特韦钠盐的合成
参考文献
[1] Dietz J P, Lucas T, et al. Six-Step Gram-Scale Synthesis of the Human Immunodeficiency Virus Integrase Inhibitor Dolutegravir Sodium[J]. Organic Process Research & Development, 2021, 25(9): 1898-1910.