醋酸氟孕酮(分子式C23H31O5),化学名:17a,11-二羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮-17醋酸酯,熔点267.5℃,是一种孕烷类物质。在临床上主要用作孕激素药物,同时可用作动物尤其是羊的生育调节药物,效果好,同时兼具糖皮质激素药物活性,市场前景广阔。氟孕酮醋酸酯的传统生产方法,是以薯蓣植物中提取的薯蓣皂素，经六步化学反应，一步微生物发酵获得的重要激素药物中间体一霉菌氧化物(简称霉氧)为原料,经11位酯化，脱酯,16,17位上溴脱溴,11位环氧化,9位上氟,17位乙酯化等七步反应制得醋酸氟孕酮。其合成路线长,工艺流程长,使用设备多,生产收率低,劳动效率低,而且其中薯蓣皂素的提取及其多步合成化学反应产生废水较多,且不易处理，易污染环境,致使醋酸氟孕酮生产成本与市场价格大幅增长。
合成方法[1]
A、合成酯化物
在一个2000ml三口瓶中，加入100g 9a-氟氢化可的松,400ml冰醋酸,常温下搅拌使其溶解,再加入8g对甲苯磺酸，120g醋酐,升温至40-45℃下保温反应5-6小时,TLC确认反应终点,反应完后,冷却至20-25℃,加入2%碳酸钠水溶液1000g,并继续搅拌析晶3-4小时，,然后,过滤,滤液回收醋酸后排入废水处理池,滤饼中加入10%乙醇水溶液800ml,于5-10℃搅拌结晶4-6小时,过滤,洗涤,干燥得酯化物:21-O-甲磺酰基-9a-氟氢化可的松108g,HPLC含量98.5%,重量收率为108%;
B、合成氟孕酮
在一个1000ml三口瓶中，加入100g上述所得酯化物,600ml酒精,常温搅拌使其全溶，再加入50g碘化钠,60g保险粉,200ml水配成的溶液,然后于80~85℃回流反应6-8小时,TLC确认反应终点,反应完后,减压浓缩回收90%酒精,然后降温至5-10℃,加入约500ml水,搅拌析晶3-4小时,过滤,滤液减压回收有机溶剂后排入废水处理池,滤饼水洗干燥,得氟孕酮粗品88.4g,HPLC含量97.2%,重量收率为88.4%;上述氟孕酮粗品进行重结晶,得氟孕酮精品77.8g,HPLC含量99.3%,本步重量总收率77.8%;
C、合成醋酸氟孕酮
在一个2000ml三口瓶中,加入100g上述氟孕酮,600ml二氯甲烷,升温至60-65℃,搅拌使其完全溶解,再降温至10-15℃,加入60g碳酸钠与200m1水配成的溶液,然后慢慢滴加50g乙酰氯与200ml二氯甲烷配成的溶液,0.5-1.0小时内加完,加完后再在20-25℃下保温反应3-4小时,TLC确认反应终点,反应完后,慢慢滴加20%纯碱水溶液200ml,滴完后再继续保温反应1-1.5小时，以彻底破坏乙酰氯,然后降温至10-15℃,分尽水层,再用800ml自来水均分两次洗涤,50g无水硫酸镁干燥,减压回收二氯甲烷至近干,然后再加入10%乙醇水溶液800ml,于5-10℃搅拌结晶4-6小时,过滤,洗涤,滤、洗液排入废水处理池,滤饼洗涤干燥,得醋酸氟孕酮粗品106.8g,HPLC含量98.9%,重量收106.8%;将上述醋酸氟孕酮粗品进行重结晶,得醋酸氟孕酮精品95.8g,HPLC含量99.6%,本步重量总收率95.8%;三步合成醋酸氟孕酮的总收率80.5%。
参考文献
[1] 湖南科瑞生物制药股份有限公司. 醋酸氟孕酮的制备方法:CN201710754311.0[P]. 2017-11-21.