非诺贝酸胆碱盐及缓释胶囊技术转让

1. 项目名称 非诺贝酸胆碱盐及缓释胶囊 英文名称：choline fenofibrate 商品名称：非诺贝酸 化学结构 2. 注册类别 化药原料药3 类，制剂3 类 3. 适应症 降血脂药。具有明显的降低血清胆固醇，甘油三酯和升高高密度脂蛋白的作用。 4. 规格 片剂：35mg、105mg；缓释胶囊：45、135mg 5 药理作用 本品为过氧化物酶体增殖活化受体α(PPARα)激动剂。通过激活PPARα，实现激活脂蛋白脂肪酶和抑制载脂蛋白CIII（一种脂蛋白脂肪酶抑制剂）活性，从而实现增加组织脂类分解、增加脂肪乳化转运的作用。通过降低甘油三酯，导致低密度脂蛋白（LDL）体积和组成的改变，将其从小颗粒的稠厚状态转变成为大颗粒的松散状态，从而更容易与与胆固醇受体结合并进而分解。PPARα 的激活也使高密度脂蛋白C（HDL-C）、载脂蛋白Apo AI 和AII 的合成增加。近年来研究表明非诺贝特（代谢为非诺贝酸）与PPARα 结合也发挥非调脂作用， 如能够改善肱动脉血流介导的舒张作用、抑制内皮素-1 诱导的心肌成纤维细胞的增殖、减少C 反应蛋白和白细胞介素-6 等炎症因子而抑制炎症反应 及抗动脉粥样硬化等。 6. 产品优势及市场前景 非诺贝酸片剂，用于混合性血脂异常的潜在治疗。它于2008年12月获得了FDA的批准，与一种他汀类药物联合使用。TriLipix因为是第一及唯一一种被批准这样使用的贝特类药物。随后可能申报其他治疗领域。同时，TriLipix加CrestorTM复方制剂(瑞舒伐他汀)治疗脂质疾病(包括高脂血症)还在进行III期临床试验，Solvay已启动了治疗糖尿病性黄斑水肿的II期试验。 一方面随着我国生活水平的提高，高血脂病人的发病率呈上升趋势随，国内市场将不断扩展；另一方面，他汀类药物在我国的使用日渐普及，而本品与他汀类药物联合用药所取得的良好疗效，以及联用治疗耐受性良好，且安全状况与单独用胆碱非诺贝特及阿托伐他汀无异，随着联合用药的广泛应用，将使胆碱非诺贝特有较好的市场开发前景。 本品为氯贝丁酸衍生物类血脂调节药，是非诺贝特的体内代谢产物，其通过抑制极低密度脂蛋白和甘油三酯的生成并同时使其分解代谢增多，降低血低密度脂蛋白、胆固醇和甘油三酯；还使载脂蛋白A1和A11生成增加，从而增高高密度脂蛋白。本品尚有降低正常人及高尿酸血症患者的血尿酸作用。 非诺贝特的疏水性导致其生物利用度低，并且受食物的影响大，与非诺贝特相反，非诺贝酸在小肠区有较高的溶解度，因此增加了非诺贝酸的生物利用度，并且生物利用度不受食物的影响，这样的优点提高了患者的服药顺应性。 众所周知，非诺贝特的生物利用度受其粒度的影响很大，粒度的不一致，导致市场上不同厂家的产品 疗效不一致，目前有众多的研发机构和生产厂家投入较大的精力对非诺贝特采用微粉化等手段控制粒度。非诺贝酸在小肠区的高溶解度，减轻了原料粒度对溶解性的影响，常规粒度的原料即可达到良好的生物利用度，使原料处理和制剂过程变得简单，减少了能源和原料的消耗、缩短了生产周期、降低了生产成本。 7.知识产权情况 （一）专利介绍 本品无化合物专利，目前国内专利主要有制剂专利、工艺专利和组合物专利等。 （二）专利分析 关键专利包括： 1. 200380106526.8，包含非诺贝酸、其生理可接受的盐或衍生物的制剂。 专利保护了非诺贝酸、其生理可接受的盐或衍生物的一种肠溶性粘合剂的粘合剂组分以及赋形剂。 2. 201010586828.1，包含非诺贝酸和/或其盐的口服药物制剂。本专利保护了一种肠溶衣。 经过研发团队前期研究，发现了可以绕过专利的处方和处方工艺，因此以上专利不构成技术障碍。同时，新发现的处方和工艺可申请新的专利，构建专利壁垒，以利于品种申报和市场占有率。 8原料药工艺路线及研究情况 非诺贝酸胆碱盐原料合成路线少，可减至1-3 步反应，原料来源丰富。可利用现有非诺贝特的大量中间体供应商，达到进一步降低成本的目的。 目前原料工艺已放大至中试公斤级，质量可控性良好。杂质谱研究已经基本结束，可为申报、生产提供全套杂质。 9. 制剂处方工艺研究情况 本品为肠溶缓释胶囊，前期处方研究已基本结束。样品溶出等指标与国外样品一致。筛选得到的处方构成及处方工艺与现有专利没有交叉，没有知识产权纠纷问题。生产工艺可在普通生产线实现，不需购置特殊设备，可利用现有生产线实现生产。