N-Boc-N'-硝基-L-精氨酸常用缩写：Boc-Arg(NO₂)-OH，CAS：2188-18-3，是一种L-精氨酸的双重保护衍生物，是多肽与药物合成中至关重要的中间体。N-Boc-N'-硝基-L-精氨酸为白色至类白色结晶性粉末，熔点：111-113°C，微溶于DMSO、DMF；加热时可部分溶于甲醇。
反应信息
在一个带有机械搅拌器、温度计的1L三口瓶中加入38.3g(0.12mol，1.2eq)N-Boc-N'-硝基-L-精氨酸(2)、15.2g(0.15mol，1.5eq)三乙胺(TEA)和250mL二氯甲烷(DCM)，搅拌下冰水浴降温至5‑10℃。然后加入28.8g(0.15mol，1.5eq)EDCI和20.3g(0.15mol，1.5eq)HOBt，保温反应1小时。17.1g(0.1mol，1.0eq)(2R，4R)‑4‑甲基‑2‑哌啶甲酸乙酯(1)、自然升温至室温，继续反应2h，直至(2R，4R)‑4‑甲基‑2‑哌啶甲酸乙酯(1)反应完。向反应瓶中加入250mL水淬灭反应，分液，下层二氯甲烷相用100mL水洗，100mL饱和碳酸氢钠洗，加入30g无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤液浓缩得到粗品3[1]。
将N-Boc-N'-硝基-L-精氨酸(1.00g,3.13mmol)溶于DMF(20mL)中,加入N-甲基吗啡啉(NMM，0.34mL,3.13mmol),于-10℃下缓慢滴加氯甲酸异丁酯(IBCF,0.40mL,3.13mmol)。滴加完毕后,继续在-10℃下活化15分钟,加入化合物10(1.16g,3.13mmol)的DMF(10mL)溶液。加毕,将反应移至室温继续搅拌2小时,加入100mL乙酸乙酯,依次用稀盐酸(1mol/L，50mLX2)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mLX2)、饱和氯化钠水溶液(50mLX2)洗涤,有机层用无水硫酸钠干燥后,减压除去溶剂,残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=60/1)纯化得白色蜡状固体1.47g,收率69.74%[2]。
在一个带有机械搅拌器、温度计的1L三口瓶中加入27.7g(0.1mol，1.0eq)N‑(5‑氨基‑2‑甲基苯基)‑4‑(3‑吡啶基)‑2‑氨基嘧啶(1)、38.3g(0.12mol，1.2eq)N-Boc-N'-硝基-L-精氨酸(2)和250mL二甲基甲酰胺(DMF) ，搅拌下冰水浴降温至10‑20℃。然后加入49.6g(0.12mol，1.2eq)HCTU和18.1g(0.14mol，1.4eq)DIPE，保温反应3小时。自然升温至室温，继续反应2h，直至N‑(5‑氨基‑2‑甲基苯基)‑4‑(3‑吡啶基)‑2‑氨基嘧啶(1)反应完。向反应瓶中加入500mL水淬灭反应，用氨水调节pH值至9～10，析出固体，继续搅拌1小时后，抽滤，所得固体用100mL水淋洗，得到粗品。将粗品加入到200mL乙酸乙酯中，加热至回流溶解，用水浴降温冷却至20‑25℃，搅拌析晶1小时，抽滤，在50‑60℃鼓风干燥箱中干燥4小时，得到52.1g的中间体3，收率90％，纯度99.4％(HPLC)[3]。
参考文献
[1] 天津羲泽润科技有限公司. 一种新型凝血酶抑制剂的制备方法:CN202110324353.7[P]. 2022-09-30.
[2] 四川大学. 一种新型双重脑肿瘤靶向脂质材料及其应用:CN201810607049.1[P]. 2018-11-06.
[3] 天津羲泽润科技有限公司. 一种新型替尼类药物的制备方法:CN202011437586.X[P]. 2021-03-26.