阿地溴铵

附：项目调研报告 阿地溴铵立项调研报告 一、产品介绍： 1.基本情况 【药物名称】阿地溴铵吸入粉末剂 【成份】主要为阿地溴铵 【适应证】 用于长期维持治疗慢性阻塞性肺疾病，包括慢性支气管炎和肺气肿相关的支气管痉挛。 【用法用量】 推荐剂量为每次经口吸入400μg，一天2次。 【禁忌】 过敏体质患者。 【不良反应】 最常见不良反应头痛、鼻咽炎、咳嗽等。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 尚无妊娠状态下使用阿地溴铵的临床资料。在大鼠和兔中观察到了不良反应，尚未明确人类是否存在上述潜在风险。 阿地溴铵能在哺乳期母鼠的乳汁中进行排泄，因此阿地溴铵有可能在人乳汁中排泄。并未进行阿地溴铵对哺乳期婴儿影响的研究，因此，哺乳期妇女应用本品应慎重。 【儿童用药】 尚没有儿科患者应用阿地溴铵的经验。 【老年用药】 老年患者可以按推荐剂量使用阿地溴铵。 【保存方式】室温保存。 【规格】400μg 【生产企业】FOREST LABORATORIES INC. 2、产品特点： 阿地溴铵是继异丙托溴铵与噻托溴铵后，第3个上市的抗胆碱能支气管扩张药，其作用机制与目前临床广泛运用的长效吸入性抗胆碱能药物噻托嗅胺相似，是一种高效、长效的选择性M受体拮抗剂。噻托嗅胺的起效时间相对较缓慢，在吸入后约30min起效，120min达最大效应，药效持续时间超过24h，因此极大提高了患者用药的依从性。而阿地溴铵的支气管扩张作用的起效时间更快，约为用药后的15min，达峰时间为2 - 3h。研究表明其进入体内后可与M2和M3受体结合，但与M3受体的结合能力更强，半衰期是M2受体的6倍，因而其不良反应如心动过速等则相对较少。 3. 药理毒理 1、作用机制 阿地溴铵是一种长效抗毒蕈碱剂，其通常被称为抗胆碱能药，对毒蕈碱受体M1~M5亚型具有亲和力。在气道，它通过抑制平滑肌上的M3受体表现出支气管扩张的药理作用。 2、药代动力学及药效学 阿地溴铵吸入后起效快，每日给药1次或2次，每次吸入剂量为200μg、400μg、或800μg，在给药5min后血药浓度迅速达峰值。6小时后血药浓度迅速下降到< Cmax的10%。在I期健康的男性试验患者中，一次吸入200μg的阿地溴铵后，其平均绝对生物利用度< 5%。静脉注射阿地溴铵后评估其平均体积分布，结果发现也呈高度变化。现已证明阿地溴铵在人体血浆中的丁酰胆碱酯酶的作用下会迅速水解为非活性的酒精和羧酸代谢物，因此全身副反应极少，耐受性好。此外，研究发现肾功能并不影响阿地溴铵的药动学参数，血浆消除半衰期t1/2为2.07~4.18h，大部分t1/2在1.5~3.5h之间。阿地溴铵极少从肾脏排泄，以平均0.09% (中位数0.078%)的剂量从尿中排泄。 3.临床安全性 在临床试验中，阿地溴铵通过吸入给药后，药物很少吸收入血，加上其血浆清除非常快，故一般耐受性好，不良反应少。据研究报道阿地溴铵的短期试验(1–24周)与长期试验(40–52周)中其不良反应的发生率相似。与安慰剂相比，阿地溴铵在临床试验中最常见的副作用是头痛(1.5-14.2%)，其次是上呼吸道感染(1.1–11.6%)，其余为肌痛或者关节痛(1–6.7%) ，咳嗽 (1.4–5.8% ) ，腹泻 (1.4–7%)，尿路感染(0.8–4.8%)，咽痛(1.1–4.2%)，牙痛(1.1–2.7%)。经临床试验，阿地溴铵与β- 受体激动剂、甲基黄嘌呤、吸入性类固醇激素联合使用，无药物相互作用。目前阿地溴铵的使用虽无禁忌症，但建议18岁以下具有支气管痉挛症患者或急性加重期的COPD患者不使用该药，它只适用于COPD患者的长期维持治疗以控制支气管痉挛。由于阿地溴铵刚上市不久，还缺少Ⅳ期临床的研究数据，故其安全性还需继续监测。 二、技术背景： 1、COPD治疗药物 慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，以下简称COPD） 是常见的呼吸系统疾病，严重危害患者的身心健康。COPD是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的肺部疾病，其气流受限不完全可逆、呈进行性发展，与肺脏对吸入烟草烟雾等有害气体或颗粒的异常炎症反应有关。 近年来，全球COPD治疗药物的市场增长势头强劲，目前临床使用治疗COPD药物主要有支气管扩张剂、广谱抗炎药物、抗氧化药物、蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗生素和黏液调节剂等。 支气管扩张剂是控制COPD症状的主要药物，支气管扩张剂又分为β2-受体激动剂、抗胆碱药和茶碱类药物，以往β2-受体激动剂的主要适应证为哮喘，新在研的β2-受体激动剂多数在临床试验中已被证明COPD为主要适应证。目前临床广泛运用的为长效吸入性抗胆碱能药物。 2、阿地溴铵优势特点 阿地溴铵是继异丙托溴铵与噻托溴铵后，第3个上市的抗胆碱能支气管扩张药，其作用机制与目前临床广泛运用的长效吸入性抗胆碱能药物噻托嗅胺相似，是一种高效、长效的选择性M受体拮抗剂。噻托嗅胺的起效时间相对较缓慢，在吸入后约30min起效，120min达最大效应，药效持续时间超过24h，因此极大提高了患者用药的依从性。而阿地溴铵的支气管扩张作用的起效时间更快，约为用药后的15min，达峰时间为2 - 3h。研究表明其进入体内后可与M2和M3受体结合，但与M3受体的结合能力更强，半衰期是M2受体的6倍，因而其不良反应如心动过速等则相对较少。 三、市场情况： 慢性阻塞性肺病(COPD)是一种进行性和威胁生命的肺病，为人类健康“杀手”之一，它使患者呼吸困难，丧失活动能力。这种疾病通常包括慢性支气管炎和肺气肿。据估计，全世界约有2.1亿人患有这种疾病，预计到2020年，COPD将成为全球第三大死亡因素。根据美国国家心脏、肺和血液研究院的结论，吸烟是COPD的主要致病因素。在美国有1200万名患者，另外可能有1200万人患有这种疾病而未被诊断。在美国，众多“健康杀手”中，COPD位列第四。 在国内，由钟南山院士主持的一项流行病学调查结果显示，目前中国COPD的总体患病率为8.2%，其中男性患病率为12.4%，女性患病率为5.1%。COPD患者在中国已超过4000万，预计在2003～2033年期间，中国将会有6500万人死于COPD。 根据全球领先的制药与医疗保健顾问公司Decision Resources日前发布的一份新报告，到2022年，COPD市场将从2012年的近100亿美元增长至140亿美元。 而花旗集团的分析师更是大胆估计，到2018年时，COPD医药市场的规模就可能会从的100亿美元攀升到140亿美元。而根据"彭博产业"计算，若把气喘也纳进去，呼吸药市场的总额将超过300亿美元。 阿地溴铵吸入性粉剂属于吸入性长效抗胆碱药，其作用机制为通过抑制乙酰胆碱对气管平滑肌毒蕈碱受体的作用。2012年7月23日，FDA批准Tudorza Pressair(阿地溴铵吸入性粉剂)用作慢性阻塞性肺病(COPD)引起的支气管痉挛的长期维持治疗药。 其吸入装置是一种新型多剂量选择的干粉吸入器，国外临床研究表明其安全有效，与其他长效可吸入性胆碱能药如噻托溴铵相比，阿地溴铵的FEV1达峰值时间更快，因此能较大的降低患者的治疗费用，减轻经济负担。本品不易吸入血液，不良反应较少，临床安全性好，被临床广泛应用，具有良好的市场效益。 四、可行性分析： 1、研究现状： 阿地溴铵是由森林实验室制药公司、Almirall公司研发的吸入性长效抗胆碱药，2012年7月获FDA批准，用作慢性阻塞性肺病(COPD)引起的支气管痉挛的长期维持治疗药。 目前国内尚未有本品上市。 五、综合性分析： 阿地溴铵是由森林实验室制药公司、Almirall公司研发的吸入性长效抗胆碱药，2012年7月获FDA批准，用作慢性阻塞性肺病(COPD)引起的支气管痉挛的长期维持治疗药。 阿地溴铵是继异丙托溴铵与噻托溴铵后，第3个上市的抗胆碱能支气管扩张药，其作用机制与目前临床广泛运用的长效吸入性抗胆碱能药物噻托嗅胺相似，是一种高效、长效的选择性M受体拮抗剂。噻托嗅胺的起效时间相对较缓慢，在吸入后约30min起效，120min达最大效应，药效持续时间超过24h，因此极大提高了患者用药的依从性。而阿地溴铵的支气管扩张作用的起效时间更快，约为用药后的15min，达峰时间为2 - 3h。研究表明其进入体内后可与M2和M3受体结合，但与M3受体的结合能力更强，半衰期是M2受体的6倍，因而其不良反应如心动过速等则相对较少。鉴于其临床疗效、安全性及广阔的市场前景，建议立项开发。