molecular design

靶向蛋白降解(Targeted protein degradation, TPD)是一种新型的、有前景的新药研发方法，旨在通过标记降解或招募天然降解机制，靶向那些因缺乏酶功能、缺乏药物结合位点而被认为不可药物的蛋白质。

分子胶是一种小分子降解剂，主要诱导E3泛素连接酶与靶蛋白之间发生新型相互作用，形成三元复合物，进而导致蛋白质泛素化，最终被蛋白酶体降解。与PROTACs相比，分子胶通常具有更低的分子量，更高的细胞通透性和成药性。此外，分子胶的设计相对简单，不需要复杂的连接子和配体优化。因此，分子胶已经逐渐成为一种具有前景的疾病治方法。

目前已报道出多种类型的分子胶，通过对共晶结构进行分析发现，CRBN相关的分子胶更通用，因此我们选择了相关的活性分子作为探针分子用于人工智能（AI）筛选，再通过分子对接，验证筛选出的分子保持关键的药效团，最终获得320个分子胶类似物，这些化合物是研究分子胶的有力工具。

CRBN 即 cereblon，是泛素 - 蛋白酶体系统中 E3 泛素连接酶复合物的底物识别亚基。CRBN 配体库是能特异性结合 CRBN 蛋白的小分子化合物片段的集合。

这些配体多基于经过验证的 CRBN 结合弹头设计，通过 AI 分子生成优化系统进行改造，不仅包含来那度胺类经典结构，也涵盖非来那度胺类的新型骨架，且经过成药潜力过滤，具有结构多样性和较好的成药性质，可基于库中配体进行优化改造，助力新型分子胶降解剂研发，加速诱导 CRBN 与新底物蛋白结合的分子胶发现，同时可用于 CRBN 新底物挖掘，鉴定未知的CRBN 底物。

MCE的CRBN配体库包含144个CRBN亲和力较好的片段，其分子量在 200 - 500之间。基于库中配体开发的化合物可针对癌症、自身免疫疾病等多种疾病靶点，进一步推动分子胶和PROTAC治疗药物研发。

基于片段的药物发现（FBDD）作为发现新药的有力方法，已备受制药行业和学术界关注。 在近期上市的药物结构中，sp3 中心和立体中心的比例显著增加，研究者们对高三维度（3D）和富含 Fsp3 中心的片段库颇感兴趣。

MCE 3D 多样片段库由 5,400个非平面片段分子组成（平均 Fsp3 值为 0.58），超过4,700个片段至少包含一个手性中心。本库设计的关键元素是 3D 结构、多样性、生物反应性等。另，库中化合物在保证高sp3中心和 3D 结构优势的同时，还有效提高了片段潜在生物活性，为基于片段的药物发现提供了更高的片段命中优化概率，增加了找到创新命中的可能性。

非天然氨基酸（UAAs），又称非经典氨基酸、非蛋白原氨基酸，是区别于20种标准天然氨基酸的一类氨基酸，可通过化学合成、生物合成等方式获取，结构多样性远超天然氨基酸。主要包括自然界存在的非经典氨基酸、化学合成氨基酸及生物合成氨基酸，为蛋白质功能设计提供了分子基础。

非天然氨基酸在多领域展现出重要价值，可优化肽类药物和肽模拟物的药代性质，改造酶功能并赋予新的生物活性，克服了传统肽类药物的局限性，扩大了药物化学空间。同时可作为分子探针解析蛋白质相互作用和研究蛋白质功能调控机制。

MCE收集整理的非天然氨基酸片段库包含了近千个非天然氨基酸片段，其覆盖药化空间广泛，更具结构多样性，可广泛应用于肽合成、药物设计和蛋白质工程中。

大环化合物（通常指含 12 个及以上原子的环状小分子或肽）具有独特的物理化学性质，能形成预组织的受限构象，与靶点结合亲和力强、选择性高，可靶向传统小分子药物难以作用的蛋白，填补小分子药物与生物制剂之间的空白。激酶作为催化蛋白质磷酸化的关键酶，其功能失调与肿瘤、慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高压等多种疾病的发生发展密切相关，是极具价值的治疗靶点。传统小分子激酶抑制剂普遍存在靶向选择性差，易产生脱靶毒性、生物利用度差、获得性耐药等问题。大环的半刚性结构可限制构象与提升亲和力从而实现选择性调控，还可以减小体积分子优化药代动力学性质，大环化策略逐渐成为激酶抑制剂优化的核心手段。

从 ChEMBL 数据库收集数以万计的活性大环化合物，基于 Transformer 架构，将大环化问题转化为 “化学语言翻译” 任务，简化分子线性输入规范，实现线性分子到大环分子的端到端生成。Macformer 通过深度学习实现了线性分子的高效、自动化大环化，生成的大环分子兼具化学多样性、新颖性和生物相容性，可以覆盖更广泛的化学空间。

MCE收集上千个已报道的上市或进入临床的激酶抑制剂，以这些激酶片段作为起始片段，进行环化生成， 进一步从可合成性以及理化性质方面进行评估，最终构建百万级的大环虚拟化合物库，可用于靶向激酶类靶点的虚拟筛选和AI筛选

大环化合物（通常指含 12 个及以上原子的环状小分子或肽）具有独特的物理化学性质，能形成预组织的受限构象，与靶点结合亲和力强、选择性高，可靶向传统小分子药物难以作用的蛋白，填补小分子药物与生物制剂之间的空白。激酶作为催化蛋白质磷酸化的关键酶，其功能失调与肿瘤、慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高压等多种疾病的发生发展密切相关，是极具价值的治疗靶点。传统小分子激酶抑制剂普遍存在靶向选择性差，易产生脱靶毒性、生物利用度差、获得性耐药等问题。大环的半刚性结构可限制构象与提升亲和力从而实现选择性调控，还可以减小体积分子优化药代动力学性质，大环化策略逐渐成为激酶抑制剂优化的核心手段。

从 ChEMBL 数据库收集数以万计的活性大环化合物，基于 Transformer 架构，将大环化问题转化为 “化学语言翻译” 任务，简化分子线性输入规范，实现线性分子到大环分子的端到端生成。Macformer 通过深度学习实现了线性分子的高效、自动化大环化，生成的大环分子兼具化学多样性、新颖性和生物相容性，可以覆盖更广泛的化学空间。

MCE收集上千个已报道的上市或进入临床的激酶抑制剂，以这些激酶片段作为起始片段，进行环化生成， 进一步从可合成性以及理化性质方面进行评估，最终构建百万级的大环虚拟化合物库，可用于靶向激酶类靶点的虚拟筛选和AI筛选

拟肽化合物是一类药效团在三维空间中模拟天然肽或蛋白质，并保留与生物靶标相互作用的能力，产生相同的生物效应的化合物。拟肽化合物的设计是为了规避一些天然肽自身存在的问题：如对蛋白水解作用的稳定性(活性持续时间)和较差的生物利用度，某些其他性质，如受体的选择性或效能，往往可以得到很大的改善。拟肽的设计和合成是非常重要的，因为在分子识别和信号传递中，尤其是在生命系统中，肽和蛋白-蛋白相互作用起着主导作用。因此，拟肽类化合物在新药开发中具有巨大潜力。

MCE 拟肽类化合物库包含 371 种小分子化合物，包括类肽，α-螺旋类似物，β-折叠类似物等，是药物发现中研究构效关系不可或缺的工具。

在药物研发领域，靶点结合与成药属性优化是核心环节，而高溶解度是药物成药的关键属性之一，直接影响药物研发的进程。良好的溶解度可保障药物分子在体内快速溶解、均匀分布，进而提升生物利用度，有效规避因溶解度不足导致的药效不佳、给药剂量增加或毒副作用增强等问题。

从药物分子设计角度出发，高溶解度药物片段既是优质的“分子砌块”，也基于这些片段可快速筛选出具有潜在成药价值的先导化合物，能够显著缩短药物研发周期、降低研发成本。同时高溶解度药物片段库能为不同治疗领域的药物研发提供多样化选择，针对临床现有药物的溶解度缺陷提供解决方案，助力开发出生物利用度更高、安全性更好的新型高效靶向药物。

MCE收集整理了3000个经过实验验证的高溶解性的小分子片段，可直接为药物分子设计提供经过预先的溶解度验证的优质片段，显著提升先导化合物筛选效率，可加速推进药物研发进程。

ASINEX has elaborated a library of diverse macrocycles using an effective tool box of synthetic methods. The resulting scaffolds are novel, tremendously diverse, medchem-relevant, macrocyclic frameworks.

Macrocyles tend to be larger than traditional screening molecules which make them perfect discovery tools for targets with shallow or extended binding sites. At the same time, their unique character based on restricted flexibility and ability to form intra-molecular hydrogen bonds allows for design approaches effectively optimizing properties such asaqueous solubility and membrane permeability. Many of these macrocycles have been tested for aqueous and DMSO solubility with cut-offs applied at 10 mM in DMSO and 50 µM in PBS (pH 7.4) followed by PAMPA permeability assay.

“BioDesign” approach incorporates key structural features of known pharmacologically relevant natural products (e.g. alkaloids and other secondary metabolites) into synthetically feasible medicinal chemistry scaffolds. In order to identify the privileged pharmacophores, ring systems and linkers, we have carried out statistical analysis of structural features of natural products, marketed drugs, and drug candidates.

Saturated, fused ring, spiro, and bridged systems with a tendency towards multiple chiral centers are highly privileged among natural products and marketed drugs yet these structures are very poorly represented in commercial libraries. This library addressed this market need by incorporating these privileged elements into the design of novel synthetic molecules with high molecular framework diversity, multiple stereogenic centers (≥2), and degree of saturation (Fsp3 > 0.5).

基于片段的药物发现 (FBDD) 可根据片段分子的基团来进一步划分，这具有战略上的优势，这一特性使得成果能够被进一步优化，并为通过组合多个片段来合理设计更大分子提供了可能性。目前许多上市药物，如 Galatamine、Tacrine、和 Rivastigmine，均为胺类化合物。胺类结构对药物的疗效有着显著的贡献，这种基团有助于提高药物的溶解度、改善生物利用度，并确保药物在保质期内的稳定性，这对于开发有效的药物至关重要。

MCE 可以提供 19,397 种胺类片段化合物，这些化合物均符合类药 “3原则 (RO3)”，即分子量 ≤300 Da，氢供体 (H-donors) ≤3，氢受体 (H-acceptors) ≤3，cLogP ≤3。

半胱氨酸蛋白酶（Cysteine Proteases, CP）作为调控生理代谢、介导病理进程（如骨重塑异常、肿瘤侵袭、病原体感染）的关键酶家族，其特异性抑制剂的研发是疾病干预的核心方向之一。目前已报道的 CP 抑制剂基本通过精准结合 CP 活性口袋（如 S1-S4 非引物口袋、S1'-S2' 引物口袋）并与活性位点半胱氨酸形成共价 / 非共价相互作用实现抑制功能，为新型抑制剂开发提供了明确的结构参照。

本化合物库以“基于已知活性结构的相似性” 为核心设计策略，收集200多个已报道的半胱氨酸抑制剂，依托人工智能（AI）驱动的分子筛选技术，库内分子保留已报道的半胱氨酸蛋白酶抑制剂的关键药效团特征及形状特征，是高效发现新型半胱氨酸蛋白酶的有用工具。

化妆品是由天然、合成或者提取的各种原料经过合理调配加工而成的复配混合物。化妆品的原料种类繁多，性能各异。根据化妆品的原料性能和用途，大体上可分为基质原料和辅助原料两大类。前者是化妆品的一类主体原料，在化妆品配方中占有较大比例，是化妆品中起到主要功能作用的物质。辅助原料则是对化妆品的成形、稳定或赋予色、香以及其它特性起作用。构建系统化的成分数据库对化妆品研发具有重要意义，通过解析成分的物理化学属性 (如油水分配系数、分子量分布)、生物活性机制 (如抗氧化通路、细胞信号调节) 及配伍相容性，可精准指导配方设计，缩短化妆品/护肤品产品开发周期并降低试错成本。

MCE可提供 0 种化妆品成分化合物，包含一些抗氧化剂，保湿剂，乳化剂，成膜剂等。

DEL技术通过将每个小分子化合物与一个独特的DNA序列共价连接，实现在一个管子里面同时筛选上百万或者上亿的化合物。传统的DEL筛选主要是发现非共价结合分子，这些分子与靶点之间的相互作用是可逆的。然而，共价DEL（CoDEL）则是在化合物中引入具有亲电反应活性的共价弹头，这些弹头能够与靶蛋白上特定的氨基酸残基（如半胱氨酸、赖氨酸等）形成稳定的共价键，进而增强结合强度，延长其在靶点上的停留时间，并有可能克服传统非共价抑制剂面临的耐药性或脱靶等效应。

本库是一个先进的、高度多样的化合物集合，由35 个独立子库组成，总分子规模达1400万，涵盖超过14个经过试验验证的共价弹头，这些弹头可靶向半胱氨酸，赖氨酸，精氨酸，天冬氨酸和谷氨酸。通过构建多样化核心成药骨架并整合可控共价反应弹头进行建库，兼具结构多样性、反应特异性和靶点广谱性等特点，可用于高效快速发现高选择性共价抑制剂。

传统正构位点高度保守，导致正构药物常面临亚型选择性差、脱靶毒性、耐药性等瓶颈。相比之下，变构位点具有低保守性、强疏水性、弱极性、空间受限、动态隐式等共性结构特征，使变构调节剂具备高选择性、功能可调、安全性更优等优势，已成为新药研发的重要方向。

MCE收集了近千个临床阶段已披露的变构调节剂，分析 PDB 数据库中解析的变构相关蛋白 - 配体复合物结构，提取其核心药效团与优势骨架，采用 “骨架衍生 + 变构理化规则过滤” 设计策略，基于通用变构口袋特征，严格遵循变构结合最优理化原则对衍生化合物进行二次筛选：分子量300–500 Da、氢键供体（HBD ≤ 3）、氢键受体（HBA = 3–8）、适中极性表面积（PSA = 70–120 Ų）、可旋转键（≤ 6）、高刚性骨架、适中疏水性（cLogP = 1.0–3.8）、无强电离基团，具备高刚性、形状互补性，适配结合浅型、动态、疏水主导的变构口袋。

本库包含4315 个结构多样、类药性质优异的化合物，专为变构药物研发、变构位点靶向及变构调节剂筛选设计，适用于激酶、GPCR等多种靶点。库内化合物为相似度>0.6的临床阶段的变构调节剂类似物，兼具成药性与变构结合潜力，是变构药物早期发现的高效工具。